第15章　前路多艰：肿瘤的发育

　　第15章　前路多艰：肿瘤的发育
　　在今天的美国，约有40％的人在一生中的某个时候会患上癌症，其中一半可以治愈，另一半则终将不治身亡。在20世纪90年代中期，仅在美国一地，每年就有50万条性命丧于癌症之手。从某种意义上说，这个数字高得骇人。人体在这种恶疾面前似乎太不堪一击了。但从另一个角度看，事情还没那么糟。三分之一的癌症死因可归咎于烟草制品尤其是香烟的消费。十分之一的死因是结肠直肠癌，主要由不良膳食结构尤其是大量摄入肉类和动物脂肪引起。只要遵循低脂肪、低肉类的膳食结构，远离烟草制品，美国人可以把他（她）因癌症丧生的风险降低一半，也就是说因癌症死亡的风险只有十分之一。一些流行病学家确信，只要严格遵守低脂、素食的膳食结构，包括大量食用新鲜蔬菜和水果，可以更多地降低风险。
　　对许多肿瘤生物学家而言，10％的癌症死亡风险似乎微不足道。这种乐观态度来源于下列统计数字：在人类70年甚至更长的一生中，人体会产生10个细胞，多如恒河沙数。这10个细胞将成长、分裂，历经各自的细胞周期。每一次分裂都可能是一场灾难；细胞周期的复杂性为灾难的萌生提供了太多的可能。
　　综合这些数字，可以导出一个非常有趣的见解：有10个人，他们每人的生活方式都高尚且健康、无懈可击，他们一共会经历10‘’次细胞分裂，但只有1个人会丧生于癌症。每10次细胞分裂中只有1次致命的癌变。这个比例实在不坏。
　　通观全书，我们为这个令人欣慰的结果提供了很多种解释。在细胞意图形成肿瘤的道路上，关山阻隔，人体设置了数不清的障物。正是这些路障将这种致命的恶疾限制在极低的水平上。
　　细胞必须次第越过这些绊脚石，经过复杂的多步进程，才能顺利完成彻底的癌变。障碍有很多种。最突出的就是细胞的信号系统，它峻拒一切由于某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活引起的混乱。
　　为什么一个细胞必须经过多步遗传改变才能脱离正常的生长模式，理由在于细胞信号系统的精妙复杂。系统经过精心的设计，以抗拒由于某个部件出现功能障碍时的失衡。因此，某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活，对细胞的繁衍常常只有微弱的影响。
　　路远且长，险阻重重。即便癌基因胜利俘获了一个细胞，仍会触发细胞的凋亡自杀程序，使癌基因美梦落空。即使通过这样那样的策略躲过了凋亡，前面还有细胞老化和危象的威胁；只有当细胞通过危象，突破必死性障碍，它和它的后代才有机会形成致命的肿瘤。
　　可是到了这个时候，道路仍不平坦。许多研究人员相信免疫系统会筑起一道防线抵御肿瘤的发育。例如，有一群叫做自然杀伤细胞（nk）的白细胞，它们似乎专司识别和歼灭变异的细胞。尽管在培养皿中可以清楚地看到nk和癌细胞遭遇时的细胞杀灭现象，但是，nk战士在活体组织中能否抵御肿瘤还有待证实。nk细胞潜在的抗癌功用仍需进一步的研究。
　　阻挡癌变的障碍组合迫使演化中的癌前细胞经过多次遗传改变，每一次改变都是为了规避或者胜过这个或那个障碍。每一种突变，通常都会影响某个原癌基因或者肿瘤抑制基因，都是一个罕有的事件。由于癌症需要集众多事件的合力，而在人类平均寿命周期内，这些事件不太可能全部发生，所以癌魔通常难以横行无忌。渴望鲜血
　　即使这一小撮肿瘤细胞过关斩将、一路顺风，可是还有其他困难挡道。与所有的人体细胞一样，形成早期肿瘤的细胞也需要来源充足的养分和氧气。同时，它们还必须不断地清除二氧化碳和代谢废物。
　　只要肿瘤细胞群仍处在较小的规模——直径小于1毫米——它就可以靠扩散来解决给养和排泄这两个后勤问题。癌细胞或者它的正常细胞邻居释放的分子都能够很容易地扩散出这点短距离。可是，一旦细胞簇长到直径有1毫米大小，分子扩散就遇到了困难。现在扩散已不再能给细胞提供充足的养分和氧气了，也不能迅速清除废物。不久，细胞簇中充斥着排泄物，细胞们饥肠辘辘，内外交困。如前所述，这些缺氧细胞常常死于p53引发的凋亡。
　　窒息和代谢中毒引起的细胞死亡率接近细胞的再生速度。细胞繁殖的收益被自然减员所抵消，所以肿瘤细胞簇的体积保持不变。肿瘤细胞群落也许会几年甚至几十年地处于停滞状态。
　　分裂而后或饿毙或窒息身亡，肿瘤细胞群必须突破这种无效周期才能具有致命的威胁性。要胜利闯关，细胞队员必须有高度创意：它们必须发明一条获取养料、排泄废物的更好的路子。
　　答案是发展自己的血液循环系统。当这一伙肿瘤细胞饿得奄奄一息时，它的正常细胞邻居们却享用着充足的养料的氧气供应，因为后者和体循环系统有着密切的联系。与肿瘤细胞群不同，正常组织内密布着毛细血管网。这样密集的毛细血管使得组织内的每个细胞都能直接通达临近的一条毛细血管。这些微型通道，尽管宽只够一列红细胞鱼贯通过，却能为全身所有的积极代谢组织提供给养、排除废物。
　　毛细血管也是由细胞组成的。这种上皮细胞精于柔体杂技，能够平放身体而后曲成管状。这些管状细胞首尾相连组成毛细血管。正常组织中的细胞释放出专门的生长因子，刺激上皮细胞敬业乐群，确保毛细血管的完好。如果某些细胞处在缺氧状态，它们会释放出血管内皮生长因子（vegf），促使内皮细胞增殖形成新的毛细血管。如果没有这种刺激，上皮细胞不会不辞辛劳地在组织内部的间隙形成密如蛛网的血管网。
　　要超越1毫米直径界限，癌细胞群必须想出办法来增加内部的毛细血管。波斯顿外科医生朱达·福尔克曼（judah folkman）花了20年的时间才搞清楚癌细胞的计谋。癌细胞簇中的一些成员，模仿周围的正常细胞，学会了分泌生长因子、从附近组织中吸引内皮细胞、促使这些内皮细胞增殖的本领。毛细血管伸入癌细胞群内部，最后，肿瘤细胞簇可以直接获取富含养分和氧气的血液。现在，细胞群可以迅速挺进了。它们多年的增殖夙愿，饱经挫折，终于如愿以偿了。癌细胞的数量呈现突破性增长的势头。
　　因为癌细胞释放的生长因子刺激血管的形成，即构建血流通道，它们常被称为“血管形成因子”。这些因子包括vegf和bfgf（碱性成纤维生长因子）。肿瘤细胞群的终极胜利同它刺激血管生长的能力有着密切联系。只要细胞簇的成员开始释放大量的血管生长因子，几个月之后，它们的后代细胞就能形成密布毛细血管的肿瘤；这些肿瘤能够迅速生长、广泛扩张。如果肿瘤不具备发达的毛细血管网，它的进展就会缓慢得多，通常患者的预后也比较好。有些内科医生也确实是依据肿瘤样本中有无密集的毛细血管网来判断肿瘤的发育阶段，预测它们的未来趋势。
　　肿瘤细胞究竟如何获得这种生成内部血管的能力，仍然令人大惑不解。估计是细胞中发生了某些基因突变，使得血管形成因子喷薄而出，再由这些因子为肿瘤的长期扩张铺平道路。星火燎原
　　在直径1厘米的瘤块中包含的细胞数量可以达10亿之多。猛一看，这个数字真是太大了。但是，比起人体细胞的总数，这个数字则相形见拙—一后者是前者的1万倍。大多数致人死命的肿瘤要比它大得多。
　　癌症死者当中，只有不到10％的人死于在原发地茁壮成长的肿瘤。大多数情况下，是由转移灶充当杀手的角色，即那些离开原发灶、在人体别的地方安营扎寨的癌细胞远征军。正是这些新移民，确切地说是由它们播种的新肿瘤，常常致人死命。
　　产生癌细胞远征的转移过程极其复杂。首先，肿瘤原发灶中的细胞必须突破其生长的障碍物。这些路障在肿瘤中最为明显，构成肿瘤块最大的部分。癌症源自上皮细胞，上皮细胞构成许多内脏的腔道内壁和皮肤的外层。上皮细胞层下有一层蛋白质结构网，即分隔上皮和结缔组织、血液循环的“基膜”。基膜是试图离开肿瘤母体的癌细胞遇到的第一道路障。
　　在通常情况下，细胞难以穿透完好无损的基膜，任何试图透过基膜的进攻只能在基膜破损时发起。肿瘤细胞释放出一些酶，劈开构成基膜网的蛋白质。一旦基膜网瓦解，肿瘤细胞就能通达皮下组织。此处，它们也许还要通过瓦解细胞才能侵入和破坏前进道路上的障碍物。
　　癌细胞的侵略依赖于它释放蛋白酶的能力，蛋白酶专门把蛋白链劈成小段。与形成血管一样，分泌蛋白酶也是肿瘤细胞在肿瘤发育多步进程的后期学会的招术。正常细胞形成和修复正常组织时，在复杂的建设组织的过程中，需要用到蛋白酶。正如我们推测的，这些蛋白酶的释放和使用受到严密控制。扩张的肿瘤细胞颠覆了控制权，然后滥用蛋白酶；它们不是审慎地斟酌用量，而是让蛋白酶在周围环境中泛滥成灾。
　　通过病理学实验，很容易发现肿瘤组织中蛋白酶含量的升高。只要外科医生给病理学实验人员一小片肿瘤组织，他们就能预测肿瘤的发展趋势，这是他们的看家本领。与出现密集的毛细血管网一样，肿瘤样本中高浓度的蛋白酶对患者而言，不是个好兆头。它们意味着肿瘤细胞经过摸爬滚打，已经掌握了破坏邻近组织的窍门，而且因此可能会蔓延到更远、范围更大的地区。
　　在最初穿透基膜的小步侵略时，肿瘤块只有微小的扩张；在上皮肿瘤的病例中，局部肿瘤块称作原位肿瘤（carcinoma in situ）。但是，侵略细胞却因此和通往远方的高速公路网建立了密切联系。有些肿瘤细胞以血管作为移民路径；另一些则选择了淋巴管。在这两种情况下，单个细胞或一小簇细胞会脱离肿瘤母体，沿管道漂流，在远处的某个地方上岸。
　　这些冒险者面临的几乎都是灭顶之灾。它们必须活着渡过循环系统的惊涛骇浪。它们必须攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保护层，进入底层组织。在进入之后，这些细胞先锋队员还必须设法在受到各方排异的环境中茁壮成长。
　　结肠癌的迁徙细胞常常在肝脏落户。乳腺癌细胞在骨骼处找到了机会。肺癌细胞有可能转移到脑部。每到一个新环境，这些细胞移民都面临着严峻的挑战，它们将遭遇生长因子和身体结构不友好的对待。
　　当此时，即在肿瘤发育的后期，肿瘤细胞的基因组已经变得极为浮躁不稳。这种不稳定性导致肿瘤细胞群在总体上巨大的遗传多变性。不断产生新的突变基因组合，并且不断接受考验。正如达尔文的进化理论，少数恰好拥有特别有利的基因的细胞，将赢得战争。在肿瘤发育的后期，能够带来侵略能力或者转移能力的突变基因极为抢手。
　　只有少数肿瘤细胞通过随机突变获得了这些基因。绝大多数细胞移民经不住漫漫远征途中的风霜雨雪和新居的恶劣环境，因此它们的殖民企图只好以自取灭亡告终。此时，肿瘤母体已得到极大发展，足以不断派遣大量的侦察队员执行这种任务。珠积寸累，水滴石穿，只要不断努力，几乎无望的使命终将得以完成。因此，在远方的某个地点，终将建立起一些新的殖民地，并不断壮大。迟早，这些转移灶要开始危及它们扎根的宿主组织的功能。只有到了这个时候，死亡的阴影才会笼罩在癌症患者的头上。
　　对所有这些步骤的原理，我们所知不多。当转移细胞在淋巴管或血管中流动时，它们的表面有某种受体分子使它能够攀附在血管壁上。这些锚受体有很多种。不同的锚链使转移细胞能与不同的分子环境相结合。锚受体的多样性和复杂性妨碍了我们搞清楚它们的运作机理。
　　我们对转移灶仍然只有一鳞半爪的认识。指引大多数癌细胞迁徙的原理，与指引黑脉金斑蝶的一样，都神秘莫测。对于癌症研究人员而言，转移灶的发展进程还是未知的领域，很大程度上是一片未经开发的处女地。